SB솔루션

Product

Bringing Smile to Diabetic Patients with
Non-invasive Glucose Monitoring

진정한 3세대 CGMS

1세대 혈당측정기는, 매번 바늘로 채혈을 한 후, 효소 기반 센서의 전기화학적 반응을 통하여 혈당 측정을 하지만, 하루 4-5번 손가락에서의 채혈로 얻는 단일 시점의 혈당 정보만으로는, 췌장의 베타세포 이상에 의한 인슐린 분비 부족으로 발생하는 1형 당뇨 환자들의 지속적인 인슐린 투여에 필요한 연속적인 혈당 측정에는 한계가 있습니다.

2세대 혈당측정기는, 매번 채혈을 통하지 않고, 피부 밑 5mm 정도 위치의 간질액 층까지 효소 기반의 바늘 센서를 꽂아 놓고, 1주일 내내 5분 간격으로 연속 혈당 측정을 하지만, $100에 달하는 센서의 1주일 단위 교체로 환자의 비용적 부담이 크고, 센서 밀착에 필요한 테이핑으로 인한 피부질환이 야기되고, 매번 채혈을 하지 않는 간질액 층에서의 측정으로 발생하는 시간 지연 현상으로, 급작스런 혈당 변화시에 저혈당 (hypoglycemia) 쇼크의 위험이 있습니다.

SB솔루션의 3세대 실시간 CGMS는, 효소나 형광 기반 센서와 달리, 시간이 지남에 따라 성능 저하가 없어 장기간 이용이 가능한 전자기파 (Electro-Magnetic wave, 이하 ‘EM’) 기술을 접목한 센서를 피하에 삽입함으로써, 비용 부담을 획기적으로 줄이고, 접촉성 피부염 문제가 없으며 실시간 측정을 통한 저혈당 위험까지 해결하는 제품입니다.

SB 솔루션 CGMS의 특별함

EM기반 다중모드 센서퓨전
신개념 연속혈당 측정 시스템
다중센서 분석 알고리즘

피하 삽입 CGMS의 경우 미국 센소닉스社가 2016년 유럽 CE 승인 및 2018년 美FDA 승인을 거쳐 시장에 처음 선보였습니다. 센소닉스는 형광 물질 기반으로 센서 수명을 3개월 까지 확장하여 피하 삽입형 CGMS 상용화에 성공하였으나, $1,000이 넘는 센서를 3개월 마다 교체해야 하므로 비용 부담이 높고, 교체를 위한 잦은 시술로 불편할 뿐 아니라 간질액층에서의 혈당 측정으로 인한 시간 지연 문제로 저혈당 쇼크 등 위험요소가 해결되지 않아 통상 2.5세대 CGMS로 평가되고 있습니다.

SB솔루션이 제안하는 3세대 CGMS는, 수년간 사용이 가능한 EM 기반 센서를 센소닉스社 처럼 美FDA가 인정한 방식으로 피하에 배터리 없이 삽입하고, 구동에 필요한 전원은 외부기기에서 무선전력전송 기술로 전달합니다. 간질액층에서 측정된 혈당정보는 5분 간격으로 외부기기로 전송되며, 블루투스로 환자의 스마트폰에 연동하여 혈당 관련 누적 데이터를 시간대별로 볼 수 있으며 또한, 외부기기는 자체적으로 저혈당이나 고혈당 위험이 있을 경우 진동으로 환자에게 알리는 기능을 내재함. 요컨대 당사의 CGMS는, 삽입형 센서, 외부기기, 그리고 스마트폰용 앱으로 구성됩니다.

기존 2~2.5세대 CGMS는 간질액층에서의 측정에 따른 시지연 문제가 있는 것에 반하여, 당사가 제안하는 CGMS는 EM 기반 기술로 혈관내 혈당의 큰 변화를 실시간으로 측정함으로써 저혈당 쇼크 방지에 필요한 골든 타임 확보가 가능하여 시간 지연에 따른 위험요소가 해결된 진정한 3세대 CGMS입니다.

다중모드일러스트

핵심기술개요
효소나 형광물질 기반 혈당 센서와는 달리 시간에 따른 성능 저하가 없는 EM 기반 센서 기술로 연속 혈당 측정을 하기 위해 침습모드(Mode1) 및 단일모드(Mode2)로 동작하는 체내・외 EM 센서를 개발하였습니다. 또한 2~2.5세대 CGMS가 갖는 시간 지연 문제 극복을 위해 실시간으로 혈관내 큰 혈당변화를 직접 모니터링 가능한 배열모드(Mode3)로 동작하는 체외 EM 센서를 개발하였습니다.

MODE1 (침습모드)		세 가지 모드중에서 정밀한 혈당 측정 역할을 맡은 모드로, 피부 밑에 주사기로 삽입될 수 있는 직경 3mm 미만의 초소형 EM 센서를 통해, 간질액층에 확산된 혈당 변화를 5분 간격으로 측정합니다. 침습모드 센서는 전자기파를 광대역에 걸쳐 조밀한 주파수로 센서 주변을 스캔하며, 주파수별로 반사되는 EM의 특성 분석을 통해 혈당 변화에 따른 유전율 변화를 정밀하게 측정합니다. 몇 연구기관에서 선보인 EM기반의 비침습식 외부 부착형 혈당 센서에 비하여 측정시의 압력, 온도, 습도, 움직임 등의 영향이 배제되어 정확한 혈당 측정이 가능하며 당사가 보유하고 있는 체내이식형 혈당측정 원천기술3)을 이용한 EM 기반 연속 혈당 센싱 기술입니다.
MODE2 (단일모드)		정밀도는 조금 떨어져도 보다 광범위한 영역에서의 혈당측정을 맡은 모드로, 단일모드는 체외 피부 표면에 부착하는 EM 센서를 통하여, 침습모드와 동일한 간질액층의 혈당 변화를 5분 간격으로 측정합니다. 단일모드 센서는 두 개의 EM센서 간의 간섭 (coupling) 변화로부터 간질액층에 침투하는 전자기파의 변화 분석을 통해 혈당을 측정하는 비침습식 혈당 센싱 모드입니다. 즉, 단일모드는 다소 거칠지만 넓은 영역에 걸쳐 대략적인 혈당의 범위를 결정하고 (coarse scanning), 침습모드는 결정된 범위 내에서 정밀하게 스캔하여 (fine scanning), Mode1과 Mode2 센싱정보의 융합 (fusion)을 통해 40~600mg/dl에 달하는 넓은 영역에서 정확한 혈당값 측정을 가능케하는 이종(異種) 센서 반복 (heterogeneous sensor redundancy)을 구현하는 기술입니다.
MODE3 (배열모드)		정밀도는 많이 떨어져도 큰 혈당 변화가 있을 때 실시간으로 그 위험성을 감지하는 역할을 맡은 모드로, 체외 피부 표면에 부착하는 EM 센서를 통하여 간질액층을 통과해 더 깊은곳에 위치한 혈관 내의 혈당 변화를 실시간으로 모니터링합니다. 배열모드 센서는 여러개의 EM 센서를 동시에 병렬로 동작시켜 EM의 침투 깊이를 증가시키는 원리로, 혈관 내에서의 급격한 혈당 변화를 실시간으로 센싱합니다. 간질액층에서의 혈당값은 혈관 내 실제 혈당값에 비하여 5~20분 가량의 시간 지연이 있으며 CGMS의 실시간 혈당측정을 구현하는 기술입니다.

스마트폰 어플리케이션을 이용한 연속혈당 측정 시스템으로 시간지연문제를 극복

어플리케이션

3세대 CGMS 관련 기술은 초소형 바이오 센서 및 SoC5) 부품 설계 기술의 집약으로, 스마트 워치 등 웨어러블 기기 탑재시, 5억명에 달하는 일반 당뇨 환자까지도 활용이 가능하고, 블루투스 이어폰에 의료･헬스 기능을 더하는 소위 이어러블 기기 (earable device) 분야로도 확대가 가능하여 기술적으로 상당한 파급력을 가짐
유전율 기반의 체내･외 혈당측정 기술이 고도화될 경우, 체내 조직 및 성분에 대한 정확한 전자기적 데이터베이스 구축이 가능하므로, 악성종양 등의 비정상 세포 감지를 위한 진단기기와 같은 바이오 생체신호 예측기술 전반으로의 응용이 가능함
체외 배열모드를 이용한 빔포커싱 기술과 초소형 무선전력전송 솔루션을 접목할 경우, 국소부위에 강한 에너지를 유기할 수 있으므로 비정상 세포의 증식을 억제하는 데 활용할 수 있으며, 더 나아가 치료 목적의 휴대형 의료기기 분야로 확대 가능함
바이오메디컬 SoC 기술은 첨단 의료 기기를 실현하기 위해 필요한 핵심 기술 중 하나로서, 높은 에너지 효율, 집적을 통한 소형화, 끊김 없는 연결성, 내장형 지능과 같은 필수적인 요소들을 제공함으로써, 본 과제로 개발된 SoC 설계 기술은 첨단 의료 기기의 저전력화, 소형화, 무선화, 그리고 지능화를 가능하게 하는 기술적 파급 효과를 가짐

알고리즘

표면공진 원천기술 기반 Mode1(침습모드) 센서 고도화

Mode1 센서의 설치류 실험을 통해 얻은 실측 데이터를 기반으로 설계 데이터 비교를 통한 센서 설계 구조 고도화
효율적인 혈당 센싱을 위한 표면공진 센서의 전기적 파라미터 분석을 기반으로 최대 감도를 갖고 혈당 센싱이 될 수 있는 최적 파라미터를 설계함(그림1참고)

그림1 그림1. Model1 센서 설계 형상 및 표면 공진 전자기파 분포의 시뮬레이션 결과

Mode1 센서 내장형 무선전력전송 SoC 및 외부기기 무선전력전송 회로 설계

무선전력수신 SoC는 체내 삽입하는 센서의 내부에 위치해야 하므로, 크기의 제한이 있음. 0.5mm x 8mm 칩 크기 안에 무선으로 전력을 수신하여 센서 구동에 필요한 안정적인 전원 공급이 가능하도록 설계함
체내 삽입 센서에 필요로 하는 전력을 공급하기 위한 외부기기 전력전송 회로도 함께 설계하며, 설계에 포함되어 있는 블록은, 정류기, LDO, 과전압 보호기, 저전압 차단기, 아날로그-디지탈 변환기(ADC) 및 SWIPT 통신에 필요한 LSK23) 모듈레이션 블록 등이 포함됨

SWIPT 구현을 위한 MCU 기반 무선전력전송 알고리즘 개발(그림2 참고)

전력전송과 LSK를 이용한 통신을 동시에 하기 위하여, MCU 및 상용 개별 소자를 이용한 하드웨어 플랫폼 블록도를 우선 설계하고 전력 제어 알고리즘을 개발함
On-chip MCU 회로 구현을 위하여 높은 메모리 사용 효율 및 저전력 고성능을 낼 수 있는 ARM사의 32bit RISC Cortex-M0 core를 이용하여 1차년도 설계 수행

그림2 그림2. Model1 센서 구동을 위한 전력송신과 데이터 통신이 동시에 가능한 SWIPT SoC

초소형 초저전력 Mode1용 센서 인터페이스 SoC의 구성 회로 설계

전센서 인터페이스 SoC의 상위 시스템 수준에서의 분석을 통하여 구성 회로 별 요구 성능 결정을 위하여, Mode1용 EM 기반 센서의 S-파라미터 특성을 측정하여 디지털 데이터로 변환 후 체외로 전송할 수 있는 블록별 요구값 분석
블록별 전압 및 전력의 수준을 분석후, 이를 통해 피하삽입용 센서 인터페이스 SoC를 구성하는 각각의 회로 블록들의 전력 및 밴드 요구 성능을 결정함

시스템 수준 분석을 통한 구성 회로 별 요구 성능 결정 및 블록별 설계

결정된 요구 성능치에 따른 구성 회로 설계를 진행하고, 특히 센서 인터페이스 SoC를 구성하는 주요 구성 블록으로, Low-noise Amplifier(LNA), 피하삽입 센서 연동 Frequency-Selective Filter, Envelope Detector, Base-Band Amplifier(BB AMP), 및 센서 S-parameter 측정 값의 디지털 변환을 위한 Analog-to-Digital Converter(ADC) 회로의 설계를 수행함(그림3 참고)

그림3 그림3. Model1 센서 구동을 위한 센서 인터페이스 SoC 구성도

미시적 분석 기반 공진 모멘트 분석을 통한 Mode2(단일모드) 센서 개발

Mode2 센서 개발은 높은 Q-인자 를 갖도록 미시적 분석 기반으로, EM 센서에 유기되는 표면전류를 이용하여 다중극 모멘트를 분석하고, Q-인자 개선에 유리한 sub-radiative 공진을 구현함(그림4 참고)
대표적인 sub-radiative 모멘트는 자기쌍극자, 사중극자, 팔중극자 등이 있으며, 본 연구에서는 적층형 비대칭 구조를 적용하여 자기쌍극자 공진을 구현할 계획임

그림4 그림4. Model1 센서 구동을 위한 센서 인터페이스 SoC 구성도

커플링 세기 및 체내 침투 깊이 개선을 위한 Mode3(배열모드) 센서 개발

체내 근접장 분포 조절을 위한 EM 배열모드 센서는 체외에 부착된 여러 개의 센서를 통하여 체내에 혈관 깊이까지 침투하는 근접장 구현이 요구되므로 병렬 동작에 따른 전자기파 특성을 만족시키는 적절한 타입의 센서 구조 우선 개발
다양한 센서 종류 및 형태를 검토하고 해당 조건에 맞는 최적 프로토타입을 선정 하고, EM 시뮬레이션을 통한 센서 성능 분석을 우선 진행함

그림5 그림5. Model1 센서 구동을 위한 센서 인터페이스 SoC 구성도

ISO 표준에 따른 in vitro 생체적합성 평가

연속혈당측정 시스템 패키징 물질에 대한 세포독성평가(MTT assay)는 특정 물질에 대한 효능 및 생리활성을 평가하거나 새로운 약품을 개발하기 위해서는 동물실험과 생체 적용 단계 이전에 세포 내에서 독성 및 활성 변화 또는 약물의 종양 세포 성장 억제력 등을 알아보는 과정을 거쳐야 함
살아있는 세포를 측정하는 가장 직접적인 방법은 세포에 trypan blue 등을 처리하여 염색한 후 현미경과 hemocytometer를 이용하여 생존세포수를 측정하는 방법이지만, 검체수가 많을 시에는 측정시간과 노력이 많이 소요되고, 부정확한 결과를 가지고 올 수 있어, 직접적인 방법을 사용하기 어렵기 때문에 이를 대체하기 위한 방법으로 Tetrazolium salt assay를 시행함
Tetrazolium salt는 3개의 aromatic ring이 연결된 heterocyclic compound의 통칭이며 환원형 화합물 또는 dehydrogenase 등의 효소에 의해 쉽게 환원되어 formazan을 형성하고, 발색을 일으키는데, tetrazolium salt의 기본 구조에 결합된 aromatic ring 구조의 종류에 따라 수용액에서의 용해도와 흡광도가 달라짐. 대사적으로 왕성한 활동을 하고 있는 세포는 미토콘드리아의 전자전달계 과정을 통하여 생존에 필요한 에너지를 생산하는데, tetrazolium salt를 이용한 assay는 전자 전달계에 존재하는 탈수소효소가 tetrazolium salt를 분해하여 formazan을 생성하는 원리를 이용하며, 이를 통해 살아있는 세포를 정량적으로 평가할 수 있음
ELISA plate reader(VERSAmax, Molecular Devices)로 540nm에서 흡광도를 측정하고, 대조군의 평균 흡광도 값에 대한 시험물질 처리군의 흡광도의 백분율 값을 산출하여 살아있는 세포의 비율을 비교하여 생체적합성을 평가할 예정임

그림5 그림5. Model1 센서 구동을 위한 센서 인터페이스 SoC 구성도

피하삽입용 인체친화 패키징 물질 분석

체내 삽입형 혈당측정 디바이스로 인한 인체 면역반응을 억제하기 위해서는 SoC를 포함하는 Mode1 센서의 체내 안정성을 보장하는 패키징은 필수적임. 독성평가에 적합하면서도 동시에 전기적으로는 전자기파를 차단차폐하지 않으면서, 전기회로를 보호하기 위해서는 방수기능도 포함된 패키지 물질에 대한 선택이 중요함
한편, 인체 면역반응 억제를 위한 재료기술의 사전조사 분석에 따르면 이러한 조건을 모두 만족시키는 재료로 COC(Cyclic Olefin Copolymer, 무정형 올레핀 공중합체)도 사용 가능하고, 혈당 측정시에 간질액층에 포함된 중성지방이나 콜레스테롤과의 반응은 줄이고 글로코스에 대한 선택성을 높일 수 있는 덱스타란(Dextran) 계열의 중합체(polymer)도 사용 가능함
글루코스의 변화량에 대한 특이성(Specificity)은 높이면서, 방수 성능이 좋고, 전자기적 차폐는 없으면서 동시에 체내 안정성이 보장되는 복합재료로 제조 가능한 멤브레인 구조 등에 대한 분석을 통하여 패키징을 개발함(그림6 참고)
글루코스 유사 물질 중 유사한 크기의 아스코브르산(Ascorbic Acid), 아세타미노펜 (AcetaminoPhen) 등과의 구분을 위해 체내적합성이 뛰어나고, 효소나 시약 없이 글루코스를 가역적으로 검출할 수 있는 보론산 유도체25) 사용도 가능함

그림6 그림6. Model1 센서 구동을 위한 센서 인터페이스 SoC 구성도

타사 제품군과의 비교

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	M사	D사	E사	SB솔루션
측정종류	최소 침습성	최소 침습성	체내 이식형	체내 이식형
가격/연	USD 5,199	USD 6,600	USD 4,200	USD 900
정확도 (Mard)	10.55	9	8.5	8.5
측정방법	미세바늘을 이용하여 측정	미세바늘을 이용하여 측정	피부 밑에 이식된 센서로 측정	피부 밑 이식형 센서 및 외부센서로 측정*
센서수명	6일	7일	90일	2~5년(반영구적)
캘리브레이션 주기	Every 12 hour	Every 12 hour	Every 12 hour	자동보정기능
트랜스미터 위치	센서 위	센서 위	센서 위	센서 주변
전원공급방방식	배터리	배터리	IPT 무선 전력 전송	MR 무선 전력 전송

반려동물용 CGMS

반려동물에 대한 양질의 의료서비스 수요 증가에 따라
반려동물의 질병 치료, 조기 질병 진단까지 확대되는 추세입니다.

반려동물의 당뇨 발병 추이

참고 : https://www.banfield.com/Banfield/media/PDF/Downloads/soph/Banfield-State-of-Pet-Health-Report-2016.pdf